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近日，國際著名期刊Advanced Science (IF="16.806)" 報道了北京理工大學黃淵余課題組在功能化外泌體抗腫瘤治療方面的研究進展，相關成果以“Conscription of Immune Cells by Light-Activatable Silencing NK-Derived Exosome (LASNEO) for Synergetic Tumor Eradication”為題在線發表。該工作第一作者為北京理工大學生命學院/前沿交叉科學研究院博士研究生張萌潔，通訊作者為北京理工大學黃淵余教授。

自然殺傷（Natural Killer, NK）細胞是機體重要的免疫細胞，其作為先天免疫的重要組成部分在腫瘤治療中具有重要的應用。NK細胞來源的外泌體（NK-derived Exosome, NEO）一定程度地“遺傳”了NK細胞的免疫調節功能，外泌體的直徑約為30–120 nm（NK細胞的直徑約為10 μm），其在腫瘤組織具有更好的滲透能力，因而NEO是具有良好應用前景和潛力的抗腫瘤生物制劑。然而，NEO自身的抗腫瘤效應不夠強，如何顯著提高NEO的免疫調節能力或賦予其多機制協同的抗腫瘤能力，是實現臨床有效治療的關鍵問題。

基于此，黃淵余團隊通過電穿孔將親水性小干擾核酸（siRNA）裝載到NEO內部，并將疏水性光敏劑小分子Ce6負載到NEO膜上，構建了一種“可光激活的沉默性NK外泌體（Light-activatable silencing NK-derived exosomes, LASNEO）”體系。該納米體系進入細胞后，可以在660nm光照條件下產生活性氧（ROS），實現光動力治療的同時，促進siRNA入胞并釋放到細胞質中，提高其基因沉默效果；同時ROS還可促進巨噬細胞向M1型轉變，促進DC細胞成熟，進一步提高小鼠體內的抗腫瘤免疫應答；當siRNA選擇靶向PD-L1的siRNA時，抑制腫瘤細胞的PD-L1基因表達，可重建T細胞的免疫監視和殺傷能力。因此，LASNEO體系具有調節多種免疫細胞的能力，通過多機制協同的策略實現抗腫瘤治療（圖1）。

圖1 LASNEO制備過程及其抗腫瘤機制示意圖

首先，研究人員用NEO處理腫瘤細胞，通過RNA-seq技術對腫瘤細胞中上調和下調的基因進行分析，同時結合Western Blot等生化實驗，證明經過NEO處理后，腫瘤細胞的凋亡通路基因顯著變化，證明了NEO可以促發“類NK細胞”的殺傷效應。隨后，研究人員在細胞水平上驗證了LASNEO的入胞能力和機制，以及ROS生成情況、細胞凋亡作用等。接著，研究人員用LASNEO負載拮抗PLK1基因的siRNA（siPLK1）在荷瘤小鼠模型上開展了實驗，證實LASNEO擁有良好的抗腫瘤作用。最后，通過負載拮抗PD-L1的siRNA（siPD-L1），LASNEO下調了小鼠腫瘤細胞中PD-L1的表達，流式細胞術的結果顯示光照的LASNEO引起了CD8⁺ T細胞的升高，提高了M1型巨噬細胞的比例，同時促進了DC細胞的成熟，這表明LASNEO成功重塑了腫瘤組織的免疫微環境，調動了多類免疫細胞，通過多種機制的協同實現了有效的抗腫瘤治療。同時，LASNEO還具備良好的穩定性和安全性，其制備過程也簡單可控。上述研究成果已提交專利申請。

附作者簡介：

黃淵余，北京理工大學教授、博士生導師；入選國家級青年人才、北京市科技新星。研究內容主要圍繞核酸技術與藥物/疫苗展開。以通訊/第一作者在Sci Adv、Signal Transduct Target Ther等發表論文約60篇，IF>10論文近30篇；共發表論文約90篇，撰寫10余部專著章節，申請16件專利。曾獲得中美納米醫學與納米生物技術學會“未來之星”獎（2019）等榮譽；是中國生物物理學會納米生物學分會秘書長，另多個學會理事或委員；是Exploration副主編（Wiley出版）、Chinese Chemical Letters、生物化學與生物物理進展等多個期刊(青年)編委。

課題組主頁: https://www.x-mol.com/groups/Yuanyu_Huang-BIT

論文鏈接: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202201135