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近日，北京理工大學前沿交叉科學研究院與化學與化工學院楊小會教授課題組與美國加州大學歐文分校(UC Irvine) Vy M. Dong教授課題組合作，在Pd催化共軛二烯與吡唑的不對稱氫胺化反應方面取得重要進展。相關結果以“Enantioselective Addition of Pyrazoles to Dienes”為題，在國際頂級化學期刊《 Angewandte Chemie International Edition 》上在線發表(DOI: 10.1002/anie.202105679)。北京理工大學為第一通訊單位，楊小會教授為第一通訊作者。本研究得到北京理工大學“高層次人才科研啟動計劃”項目的資助。

圖1. 吡唑不對稱氫胺化反應配體的篩選

吡唑是很多藥物和生物活性化合物的核心骨架，將吡唑直接加成到雙鍵上是一種原子經濟性的構筑C-N的方法。在共軛二烯的不對稱氫胺化反應中，苯胺、仲胺以及伯胺已取得了重要進展，然而吡唑由于親核性較低，一直以來無法實現其不對稱氫胺化反應。作者采用Pd為催化劑，以MeO-BIPHEP為手性配體(L8)，以高收率和高選擇性得到目標產物，首次實現了吡唑的不對稱氫胺化反應(圖1)。

圖2. 唑類不對稱氫胺化反應底物適用范圍

圖3. 共軛二烯不對稱氫胺化反應底物適用范圍

在優化的條件下，作者考察了各種類型的吡唑(圖2)，包括烴基吡唑、鹵代吡唑、氰基吡唑、酯基吡唑和硼酸酯基吡唑等。此外，其他唑類如苯并三唑、吲唑以及咪唑等也適用于該反應。對于共軛二烯底物(圖3)，烴基苯環、呋喃、噻吩、環己二烯、異戊二烯以及月桂烯等取代基都具有較好的耐受性。

圖4. 可能的反應機理

最后作者在一系列機理實驗研究的基礎之上，提出該反應機理是通過Pd催化的配體到配體的氫轉移(ligand-to-ligand hydrogen transfer，LLHT)過程(圖4)，而非傳統的金屬-負氫中間體過程。

綜上所述，研究者發展了共軛二烯與吡唑的對映選擇性氫胺化反應。該反應可以在室溫下，以優異的區域選擇性和對映選擇性獲得仲和叔烯丙基吡唑。不同于以前的氫胺化反應機理，該反應的機理則是通過Pd催化的配體到配體的氫轉移。這種氫胺化反應具有較好的官能團兼容性，并拓展了共軛二烯的氫官能化反應研究。

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