博彩-玩博彩策略论坛

近日，北京理工大學生命學院/前沿交叉科學研究院黃淵余教授課題組以“Atavistic strategy for the treatment of hyperuricemia via ionizable liposomal mRNA”為題在Nature Communications雜志上發表研究論文。在該研究工作中，作者通過“返祖”策略或“返/反進化”策略成功將高尿酸血癥動物模型的血液尿酸濃度維持在正常水平，為臨床上高尿酸血癥的治療提供了新策略和新方法。該文的通訊作者為北京理工大學黃淵余教授，第一作者為北京理工大學生命學院在站博士后張萌潔博士、已出站博士后Abid Hussain博士；北理工為第一單位。

近年來，高尿酸血癥患者呈明顯上升和年輕化的趨勢，我國高尿酸血癥的總體患病率為13.3%，非同日２次空腹血尿酸水平超過420 μmol/Ｌ即可診斷為高尿酸血癥，可能會導致痛風、尿酸腎病等疾病，且易引起包括高血壓、慢性腎病等并發癥。預計全球高尿酸血癥及痛風患病人數將在2030年達到14.2億人，中國高尿酸血癥及痛風患病人數在2030年或將達到2.4億人；痛風和高尿酸血癥將日益成為繼“三高”（高血脂、高血壓、高血糖）之后的“第四高”。

尿酸是人體內嘌呤代謝的終末產物，人體內80%的嘌呤由細胞代謝產生，20%從食物中獲得。導致尿酸升高的原因主要是尿酸生成過多、以及尿酸排泄減少，其中90%的高尿酸血癥與腎臟尿酸排泄下降有關。目前，降尿酸藥物主要有三類，（1）減少尿酸的產生：如別嘌醇、非布司他等；（2）增強尿酸的尿液排泄：如苯溴馬隆、丙磺舒等；（3）促進尿酸分解的藥物：如普瑞凱西、拉布立酶等（僅在國外使用）。然而，現有治療藥物在安全性、有效性和長期治療時的患者依從性等方面仍存在明顯局限，研究和開發安全性、有效性俱佳的新型降尿酸藥物是臨床上高尿酸血癥和痛風患者的迫切需求。

尿酸及其堿金屬鹽和堿土金屬鹽的水溶性很低（微溶于水），濃度過高很容易在人體內重結晶，導致痛風等疾病。自然界的絕大多數哺乳動物能表達有活性的尿酸酶（Urate oxidase, Uox），可將尿酸轉化為尿囊素，尿囊素易溶于水，可隨尿液排出體外，因此這些動物不會發生高尿酸血癥。然而，在部分靈長類動物（大型猿類、人類）進化過程中，尿酸酶基因多次發生突變，最終失去了酶活性，導致尿酸成為嘌呤代謝的終產物（圖1），從而提升了血液尿酸水平；這是因為適當升高的血液尿酸水平有助于維持直立行走所需要的血壓，且有利于大腦的發育。但也正因此基因突變，結合現代人的生活、工作、飲食習慣的變化，越來越多的人群血液尿酸水平過高，又進一步引發痛風等諸多疾病。

圖1 嘌呤代謝通路與進化的關系。A 尿酸代謝方式示意圖；B 尿酸酶進化示意圖

該論文作者基于前期自主研發的可電離脂質分子A1-D1-5（ Huang Y*, et al. Sci Adv. 2022; PCT/CN2021/094937 ）設計和制備了一種高效遞送mRNA（mUox）并表達尿酸酶的脂質納米顆粒體系（mUox@iLAND）。首先，體內mRNA表達及分布實驗數據表明，與已上市的可電離核酸遞送脂質DLin-MC3-DMA、SM-102的脂質納米顆粒相比，A1-D1-5脂質納米顆粒（iLAND）表現出相當甚至更優的核酸遞送能力（圖2）。

圖2 與DLin-MC3-DMA以及SM-102相比，A1-D1-5表現出相當或更優的核酸遞送效率

進一步對小鼠肝臟進行切片分析，用FITC標記的鬼筆環肽對肝臟各類細胞的骨架進行染色，以區分肝實質細胞（星號）與非實質細胞（箭頭）。結果顯示，脂質納米顆粒iLAND經過靜脈注射后可將mRNA遞送至肝實質細胞中，這進一步揭示了iLAND在肝臟積累主要是通過脂質納米顆粒主動進入肝實質細胞，而非通過被動清除作用進入Kupffer細胞等其它肝細胞（圖3）。

圖3 iLAND通過主動靶向肝實質細胞在肝臟積累。星號代表肝實質細胞，箭頭代表非實質細胞（包括Kupffer細胞、星狀細胞等）

進一步，該工作還自主建立了一種新的高尿酸血癥動物模型，與文獻報道的其它高尿酸血癥動物模型（僅能在數小時內維持較高的血尿酸水平）不同，該新模型的血尿酸濃度可在數周內穩定維持在高水平。通過持續監測血尿酸水平，mUox@iLAND在兩種小鼠高尿酸血癥模型中均表現出了良好的降尿酸效果，實驗終點對小鼠肝臟及血清分別進行非靶向代謝組學分析，結果進一步驗證了mUox@iLAND的治療效果和安全性（圖4）。

圖4 mUox@iLAND在高尿酸血癥小鼠模型中表現出良好的降尿酸效果和安全性

不同于市面上的其它降尿酸藥物（需每天口服），mUox@iLAND經單次靜脈注射后，可主動靶向到肝實質細胞并重新表達尿酸酶，尿酸酶可將動物體內微溶于水的尿酸進一步轉化為易溶于水的尿囊素，從而有效降低血尿酸水平、且維持在與健康動物相當的水平，實現了高效且安全的治療（圖5）。相信隨著脂質納米顆粒遞送技術、mRNA序列優化技術的不斷改進，將可進一步提高藥物的有效作用時間，降低患者用藥頻率，提高患者的依從性。

圖5 mUox@iLAND經單次給藥后可實現安全高效的降尿酸效果

該工作得到了北京炫景瑞醫藥科技有限公司、澳門大學、國家納米科學中心等單位的幫助和支持；得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金、中國博士后科學基金等基金的資助。

論文詳情：Mengjie Zhang#, Abid Hussain#, Bo Hu, Haiyin Yang, Chunhui Li, Shuai Guo, Xiaofeng Han, Bei Li, Yunlu Dai, Yuhong Cao, Hang Chi, Yuhua Weng, Cheng-Feng Qin, Yuanyu Huang*. Atavistic strategy for the treatment of hyperuricemia via ionizable liposomal mRNA. Nat Commun 2024;15: 6463.

鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-50752-9

附作者簡介：

黃淵余，北京理工大學長聘教授，博士生導師，主要從事核酸藥物與疫苗研究。目前以通訊/第一作者在Nat Rev Bioeng、Sci Adv、Nat Commun、Signal Transduct Target Ther、Adv Mater、Trends Mol Med、Adv Funct Mater、Adv Sci等發表論文80余篇，IF>10論文40余篇，ESI高被引論文10篇，熱點論文2篇；共發表論文120余篇，撰寫10余部專著、2部教材章節，申請專利40余件，含PCT專利10余件。入選國家級青年人才（2021）、北京市科技新星（2020）、全球前2%頂尖科學家榜單（2020至今）等；是Exploration創刊副主編（Wiley出版）、Trends in Molecular Medicine顧問編委、Chinese Chemical Letters等多個期刊（青年）編委。