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新發突發傳染病給全球帶來巨大的健康負擔，特別是呼吸道感染性疾病更容易造成全球大流行，是人類難以躲避的敵人。目前累計發現7種可以感染人的冠狀病毒，包括2002年暴發的SARS-CoV、2012年暴發的MERS-CoV，以及2019年底開始至今的SARS-CoV-2疫情都給人類生命健康造成重大損失。新冠疫情發展至今，隨著病毒的不斷突變導致已上市的疫苗及抗病毒藥物不可避免的出現“失效”情況，傳統的“一病一藥”的抗病毒策略已經不能有效控制迅速傳播的疫情，發展廣譜性抗冠狀病毒藥物對于控制現階段疫情及防范未知的冠狀病毒感染具有重要意義。

新冠病毒刺突蛋白Spike（S蛋白）是介導SARS-CoV-2識別并感染機體細胞的關鍵蛋白，也是目前主要的疫苗及抗病毒藥物靶點。然而疫情至今新冠病毒已累積了上千種突變，其中絕大部分集中于S蛋白，這也是導致以該靶點研發的疫苗和抗病毒藥物失效的關鍵原因。新冠病毒核衣殼蛋白Nucleocapsid（N蛋白）是負責包裹病毒基因組的重要蛋白，其在冠狀病毒的進化過程中具有較好的保守性，特別是其關鍵結構域NTD (N-terminal domain)和CTD (C-terminal domain)，是開發廣譜抗病毒藥物的理想靶點之一。基于核酸的治療劑，因其開發快、靶向特異性高以及副作用少，在新冠肺炎（或其它感染性疾病）的防治方面潛力巨大。開發一種基于新冠N蛋白核酸適配體(Aptamer)的治療方案是控制冠狀病毒肺炎的一種潛在有效方法。

近日，北京理工大學前沿交叉科學研究院、生命學院黃淵余教授團隊在Nature出版集團旗下的Signal Transduction and Targeted Therapy (IF="39.3)" 發表題為Aptamers targeting SARS-CoV-2 nucleocapsid protein exhibit potential anti pan-coronavirus activity的研究論文，基于毛細管電泳（CE）指數富集的配體系統進化技術（CE-Based SELEX）篩選N蛋白的高親和力、特異性的核酸適配體，通過真病毒中和實驗從上百條適配體中篩選鑒定了6條具有廣譜冠狀病毒中和活性的核酸適配體并解析了其抗病毒機制。研究結果顯示，6條適配體與新冠病毒N蛋白結合位點在目前WHO公布的VOCs（Variants of Concern）中高度保守，且對于新冠Omicron（BA.5）突變株與野生型毒株具有相當的中和效果。此外，6條核酸適配體與感染人的7種冠狀病毒N蛋白均表現出較高的親和力，且對于冠狀病毒HCoV-OC43同樣具有優異的抗病毒效果。進一步的機制研究明確了相關適配體通過與冠狀病毒核酸競爭性結合N蛋白，阻斷病毒的組裝過程進而達到抗病毒效果。

綜上所述，本研究篩選鑒定了冠狀病毒N蛋白的高親和性核酸適配體，為開發廣譜抗冠狀病毒藥物和檢測試劑提供了重要潛在方案，具有良好的應用前景。該研究相關內容已申請國家發明專利。

北京理工大學前沿交叉科學研究院/生命學院黃淵余教授、廣西醫科大學趙永祥教授以及中國醫學科學院楊歌副研究員為本論文的通訊作者，北理工前沿交叉科學研究院楊明輝副教授、已畢業學生李春輝博士及深圳市第三人民醫院葉國國博士為該論文的共同第一作者。深圳市第三人民醫院劉映霞院長、南方醫科大學沈晨光教授給予了本研究大力支持。相關研究受到國家重點研發計劃、國家自然科學基金、北京理工大學學術啟動基金的支持。

此外，楊明輝副教授作為共同通訊作者與深圳市第三人民醫院劉映霞院長團隊合作發表的廣譜抗冠狀病毒多肽藥物“A peptide derived from SARS-CoV-2 nucleocapsid protein with broad-spectrum anti-coronavirus activity”，也于近日背靠背發表在病毒學雜志Journal of Medical Virology (IF="12.7)。設計的多肽藥物不僅對新冠野生型及Omicron突變株有較好的中和效果，對其它人冠狀病毒HCoV-OC43及NL63均有抑制感染的保護效果。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-024-01748-w

附作者簡介：

黃淵余，北京理工大學，長聘教授，國家級青年人才、北京市科技新星，入選全球前2%頂尖科學家榜單（2020至今連續四年）。主要圍繞核酸技術與藥物/疫苗開展研究，以通訊/第一作者在Nat Rev Bioeng、Sci Adv、Signal Transduct Target Ther、Adv Mater等發表論文70余篇，IF>10論文約40篇，ESI高被引論文10篇、熱點論文2篇；共發表論文110余篇，總被引逾6000次，撰寫10余部專著章節，申請約40件專利。前期曾負責系列小核酸藥物技術平臺建立和管線研發，其中4個藥物已進入臨床I-II研究；獲得北京市自然科學一等獎（第九）、廣西自然科學一等獎（第五）等；是中國生物物理學會納米生物學分會秘書長，另多個學會委員或理事；是Exploration創刊副主編（Wiley出版）、Trends in Molecular Medicine顧問編委、另多個期刊(青年)編委。

楊明輝，北京理工大學預聘副教授（特別研究員）、博士生導師。近年來主要圍繞感染性疾病的核酸疫苗及藥物研發開展研究，以第一或通訊在Nat Microbiol、Signal Transduct Target Ther、Innovation、Am J Resp Crit Care、Emerg Microbes Infec、Autophagy、Engineering等期刊發表相關研究論文30余篇，相關文章被NEJM、JAMA、Nature Medicine、Nature Reviews Microbiology等期刊累計引用超3000次。擔任中國疫苗行業協會疫苗基礎研究專委會委員，擔任Exploration (IF≈20)期刊Academic Editor，以及Vaccines、Frontiers in lmmunology、Frontiers in Pharmacology等期刊Guest Editor；申請發明專利7項，授權2項。作為課題或項目負責人承擔科技部重點研發計劃等項目5項。