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　　近日，北京理工大學前沿交叉科學研究院黃淵余特別副研究員在生物技術領域頂級期刊《Biotechnology Advances》（IF="11.452）上發表RNA干擾藥物的綜述論文“RNAi" Therapeutic and Its Innovative Biotechnological Evolution”，該論文介紹了2018年8月獲批上市的全球首款RNA干擾（RNAi）藥物Onpattro （Patisiran）的基本信息，系統總結了目前RNAi藥物的開發進展，回顧了RNAi藥物跌宕起伏的研發歷程，闡述了該新興制藥領域的關鍵核心技術，以及技術發展的演化歷程和最新研究進展，并對RNAi療法與核酸制藥的未來進行了展望和討論。該論文通訊作者是黃淵余特別副研究員，第一作者是課題組博士后翁郁華博士。

圖1 核酸藥物作用通路

（a）小干擾RNA（siRNA）與（b）微小RNA（miRNA）的作用通路；（c）miRNA拮抗核酸作用機制；（d）小激活RNA（saRNA）的工作模式；（e）反義核酸（ASO）作用方式；（f）信使RNA（mRNA）療法的特點

　　核酸制藥是未來生物醫藥發展的前沿領域，是繼小分子化合物、抗體蛋白藥物之后的新一代醫藥技術。核酸制藥的代表成員包括小干擾RNA（siRNA）、反義核酸（ASO）、微小RNA（miRNA）、信使RNA（mRNA）等，其作用機制各有特點。RNA干擾現象于1998年被發現，很快于2006年被授予諾貝爾獎。siRNA可通過剪切靶mRNA來阻斷致病基因表達，在惡性腫瘤、代謝疾病、感染性疾病、遺傳病、罕見病等領域均有優良的制藥前景。近期獲批上市的siRNA藥物Onpattro可用于治療轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（hATTR，也稱家族性淀粉樣多發性神經病變，FAP）引起的神經損傷。目前全球共約有40余種siRNA藥物處于臨床研究階段，其中8個藥物處于臨床III期階段，后續獲批上市的siRNA藥物將明顯加速。

圖2 代表性RNAi藥物遞送技術

　　siRNA制藥的關鍵科學問題和技術難題是如何實現安全高效的體內遞送，以及如進行精細的化學修飾來顯著提高其成藥性。從基礎研究到臨床開發，該領域研究人員設計與研究了眾多不同性質的藥物遞送系統，包括脂質體、DPC載體、環糊精聚合物、多肽、外泌體、GalNAc-siRNA綴合物等。其中脂質體、DPC載體和GalNAc-siRNA綴合物均支持了系列siRNA藥物研發管線的建立和臨床研究。在經歷了不斷的技術演化過程之后，目前本領域主要的制藥公司針對肝細胞遞送均發展了GalNAc-siRNA綴合遞送平臺，同時也嘗試針對肺、腎、腦、眼等組織開發新型遞送系統。與此同時，siRNA的修飾策略是另一項能決定藥物開發成敗的關鍵技術。早期的修飾方案可支持納米化藥物的研發，這是因為納米載體對siRNA有一定的保護作用，可防止酶的攻擊。近期，更為精細和考究的siRNA修飾策略，已可支持單次給藥后藥效持續數月、甚至一年。總之，在siRNA遞送和修飾方面的技術演化，始終作為最關鍵的動力引擎，推動著RNA干擾藥物的研發。

圖3 siRNA化學修飾的演化

　　與此同時，應《Journal of Gene Medicine》主編Ernst Wagner教授（歐洲科學院院士、德國慕尼黑大學藥學院教授）的邀請，課題組另一篇小綜述論文“Clinical advances of siRNA therapeutics”近期也在線發表，該文就目前siRNA藥物的臨床研究進展進行了詳細闡述和討論。

　　原文鏈接：Weng Y, Xiao H, Zhang J, Liang XJ, Huang Y*. RNAi therapeutic and its innovative biotechnological evolution. Biotechnol Adv. 2019 Apr 26. pii: S0734-9750(19)30071-0. doi: 10.1016/j.biotechadv.2019.04.012.

　　Hu B1, Weng Y1, Xia XH, Liang XJ, Huang Y*. Clinical advances of siRNA therapeutics. J Gene Med. 2019 May 9:e3097. doi: 10.1002/jgm.3097.

附作者簡介：

　　黃淵余，北理工前沿交叉科學研究院特別副研究員、課題組長、博士生導師，主要從事核酸技術與藥物的相關研究，目前在Nano Lett、ACS Nano、Biotechnol Adv等期刊發表SCI論文40余篇，論文總被引逾1500次，H-index為22；第一或通訊作者論文22篇，其中ESI高被引論文2篇（含熱點論文1篇）；參編專著2部、教材1部；申請專利3項。主持承擔國家自然科學基金2項、中國科協項目1項、北理工科技創新計劃創新人才項目1項等。是中國生物物理學會納米生物學分會理事、秘書長，生物醫學工程學會納米醫學與工程分會青年委員，中國醫藥生物技術協會造影技術分會（籌）委員，北京核酸適配體交叉技術學會理事；是Chinese Chemical Letters青年編委，是Biomaterials、Theranostics、ACS Appl Mater Interface、J Biomed Nanotechnol等約20種期刊的通訊審稿人。